1974年，16岁的陈美琪报考上了TVB的电视艺员，毕业后的她到1978年才逐渐有了名气，和周润发搭档拍了TVB第一步116长篇电视剧《强人》，但这时候，大陆基本还没有观众认识她。
之后她在1988年梁朝伟版的《绝代双骄》中扮演了白衣飘飘的移花宫邀约公主。
1992年，她拍了一部让她爆红的电视剧《新白娘子传奇》，在其中饰演小青，这个角色给观众们留下了非常深刻的印象，大家都喜欢这个聪明伶俐又善良的角色。甚至到今天，电视台依然会在寒暑假重播这部经典的剧。
但事业上的成功并不能抹去她心中的伤痛，在她拍这部戏之前，她经历了自己流产离婚的人生低谷。
其实早在1979年，她刚毕业没多久的时候就结婚了，丈夫是富商马清伟。
马清伟是香港60年代五大富豪马锦灿的长子，豪门公子哥，父亲马锦灿是香港银行家，家族拥有香港大生银行与大生地产等丰厚产业。
婚后陈美琪想继续学业，弥补自己的不足，于是在澳门大学进修，每周有几天回去澳门学习，不在家中。
不料这期间老公就出轨了关之琳，当时陈美琪回家后发现自己的拖鞋在客房，家里床上也有女人的长头发，老公解释说是友人带女人来过夜。但她与家中保姆了解到确实是老公出轨了。
本来陈美琪是不想做过多计较的，但没想到导致自己受到更严重的伤害。
那时候陈美琪已经怀孕了，关之琳还打来骚扰电话，威胁她说马上马清伟就会和她离婚等等。
她被气的动了胎气，最终孩子没有保住，她流产了，还因此导致终生不孕。
甚至流产以后，关之琳都没有放过她，仍旧打电话到家中讽刺她是个不会下蛋的母鸡。
陈美琪离婚多年后提起这些往事依旧会落泪，她坦言难过的不是这段婚姻，而是失去了自己的孩子。
这件事在当时的香港轰动一时，但关之琳本人并不承认，也不认为自己哪里做错了。
1989年，也就是陈美琪离婚三年后，关之琳上节目，被主持人问到会不会做别人的情妇，关之琳大方说有女朋友的，结婚的她都试过，丝毫没有愧疚的感觉。
直到多年之后上《鲁豫有约》，她才承认有做过让自己后悔的事情，但也为自己辩解说，自己没有主动做什么，但挡不住别人为自己做。
在小青这个经典角色之后，陈美琪陆续拍了 《刑事侦缉档案》、《鉴证实录》、《900重案追凶》 。
1999年陈美琪嫁给美籍华商忻尚永，忻尚永也有过婚史，有孩子。据说两人是认识不久就闪婚的，忻尚永对陈美琪非常好，说要好好弥补她之前收到的伤痛。
婚后，陈美琪夫妇热心慈善公益事业，每周会和教友们去医院或福利院做义工，还经常帮助一些不知如何领养孤儿的善心家庭解答相关领养手续的事宜，他们有来自美国的，台湾的，香港的家庭。
陈美琪自己不能生育，老公支持她收养了一个女儿，她也在采访中谈到过收养女儿经历，她表示：我先生现在在上海做生意，我也来了上海，之后我都有帮教会团体做义工，这个BB女由于一出生就患有脊椎爆裂，被人遗弃在垃圾站，后来由义工团体安排由山西来上海医治，我有份负责照料她。
如今这个养女已经十几岁了，在陈美琪夫妇精心的照料下，经过两次大手术，她基本可以走路了，但还是长短腿，比普通人走路慢一些。但养女学习成绩很好，人也越来越自信了。
现在已经60岁的陈美琪会带着女儿一起去逛街，牵着女儿的手陪着她一起慢慢走。
她也经常会在社交网络上晒晒女儿的照片，鼓励女儿，帮助女儿准备复习考试，如同千万普通的母女一样享受天伦之乐。
