导读
本文内容编译自近期发表在高分期刊Journal of Hepatology （影响因子：18.946）的一篇综述，作者是荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的Elsemieke de Vries与Ulrich Beuers。而由于本文对熊去氧胆酸（UDCA）治疗妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）的论述与2019年8月初发表于Lancet的PITCHES研究结果存在出入（PITCHES研究的作者认为，熊去氧胆酸治疗对妊娠期肝内胆汁淤积症无效），有读者对此提出了质疑。对此，Elsemieke de Vries与Ulrich Beuers二人也于近日回复了读者的疑问，针对PITCHES研究提出了自己的看法。
由于篇幅所限，本文仅编译了原综述的内容，而将原作者与读者的讨论部分整理在了另一篇名为《关于熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积，这些问题值得商榷｜学术争鸣》的文章当中，可点击文末“阅读原文”查看。
本文主要回答了几个问题：
（1）妊娠期使用熊去氧胆酸的适应证有哪些？具有这些适应证的母亲其临床结局如何？
（2）在妊娠期间使用UDCA对母亲和胎儿来说安全吗？
（3）对于患有PBC或其他胆汁淤积性肝病的孕妇，是否有其他治疗方案？
（4）哺乳期使用UDCA安全吗？
图源：Pixabay临床病例
患者，女，34岁，无任何病史，最近主诉有疲劳及间歇性轻至中度瘙痒，主要发生在深夜。体格检查除前臂和踝关节因抓伤而出现少量皮肤划伤外，其他无明显异常。
常规实验室检测提示：碱性磷酸酶升高至402 U/L（ULN 120），GGT 270 U/L（ULN 40）、AST 55 U/L（ULN 40），ALT 72 U/L（ULN 34），胆红素15 μmol/L（ULN 17）。其他的实验室检查，包括全血计数、血清肌酐、糖化血红蛋白（HbA1c）和乳酸脱氢酶（LDH），无明显异常，未找到其他导致瘙痒的原因。
病人被转到当地医院作进一步检查。腹部超声示肝实质正常，肝内外胆管未见扩张，门脉及肝静脉开放且血流正常，肝门部2个淋巴结轻度肿大（>1 cm），胰腺、脾脏及肾脏正常。
血清免疫球蛋白M（IgM）为5.95 g/L（ULN 2.3）。Ig G和Ig A水平正常。患者抗线粒体抗体（AMA）阳性（滴度1:80），抗核抗体（ANA）阴性。临床、生化及影像学检查可作为原发性胆汁性胆管炎（PBC）的诊断依据。
根据EASL和AASLD临床实践指南，开始使用熊去氧胆酸（UDCA）进行标准治疗。第一周的剂量为每天7 mg/kg，以避免瘙痒症状快速加重。从第2周开始，治疗剂量为每天14（13-15） mg/kg。
在UDCA持续治疗6个月后，患者自述疲劳和瘙痒症状有所改善，但并未完全缓解。血清肝脏生化检查结果改善，但ALP（183 U/L）、GGT（122 U/L）、AST（45 U/L）和ALT（57 U/L）仍高于ULN。
治疗期间，患者想要怀孕，便询问初级保健医生妊娠期间使用UDCA是否安全，以及是否在人类身上发生过由UDCA引起的致畸事件。她的医生建议她停用UDCA，直到妊娠的前三个月结束。但由于患者在接受UDCA治疗后感觉良好，血清肝功能检测有明显改善，不愿中断UDCA治疗。因此，她被转到了高级医学中心作进一步评估。
在美国，临床医生缺乏管理育龄期女性PBC（或其他胆汁淤积性肝病）患者的经验，这些患者通常会有怀孕的打算。由于目前UDCA未获药物监管部门的批准用于妊娠期和哺乳期，该病例引发了各种临床问题，包括：
（1）妊娠期使用熊去氧胆酸的适应证有哪些？
（2）在妊娠期间使用UDCA对母亲和胎儿来说安全吗？
（3）对于患有PBC或其他胆汁淤积性肝病的孕妇，是否有其他治疗方案？
（4）哺乳期使用UDCA安全吗？
以下是对上述四个问题的详细论述：
问题一：妊娠期使用熊去氧胆酸的适应证有哪些？
妊娠期肝病可分为妊娠相关肝病和非妊娠相关肝病。妊娠相关肝病包括妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP；妊娠2-3个月）、先兆子痫、HELLP综合征和非常罕见的妊娠期急性脂肪肝。
与妊娠无关的肝病包括慢性乙肝/丙肝，自身免疫性肝炎或免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病（PBC和PSC），这些疾病可能在20-40岁女性怀孕期间首次出现症状而被发现，在这种情况下往往会误诊为ICP。
在妊娠期间有UDCA治疗适应证的患者包括：PBC（即本文报道的病例）或PSC患者，以及患有ICP（根据EASL临床实践指南定义）的孕妇。
从病理生理学角度来看，UDCA治疗对上述妊娠期胆汁淤积性肝病是有效的。这些孕妇体内的胆汁淤积环境不利于胎儿生长，这种不利环境是由内源性疏水性胆汁酸水平升高造成的，而UDCA可通过抑制其分泌有效降低内源性疏水性胆汁酸的水平。
1. PBC与妊娠
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，其特征是小叶间胆管的肉芽肿性破坏（<100 μm），如果不及时治疗，会导致胆管进行性破坏和消失、肝纤维化和肝硬化。虽然PBC最常见于中老年妇女，但在确诊时，多达25%的女性患者处于育龄期。年轻的PBC患者往往比老年PBC患者有更多的症状。
妊娠期伴发自身免疫性和免疫介导性疾病可能导致其他并发症，如疾病恶化和胎儿死亡率增加，所以这种情况下的妊娠也被视作高危妊娠。值得注意的是，在PBC患者妊娠期间，血清AMA消失，且血清肝功能检测结果改善，提示妊娠可能对肝、胆管炎症有免疫抑制作用。
关于妊娠期PBC的临床病程及其对母体和胎儿的影响，数据有限且相互矛盾。法国的一项小型研究描述了6例PBC患者9次妊娠的结局。怀孕期间，所有妇女均无瘙痒症状。值得注意的是，在分娩后3个月，所有患者都出现了肝功能检测结果升高的情况。在这9例妊娠中，未发现胎儿并发症。加拿大的一项研究报道了32例PBC患者的50次妊娠结局。妊娠期间70%的患者生化指标稳定。但有53%的患者出现瘙痒，70%的患者在产后出现症状。令人吃惊的是，与合并AIH（73%）、PSC（88%）的孕妇或健康个体相比，合并PBC的孕妇活产率更低（58%）。
2. PSC和妊娠
原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种影响肝内外胆管的慢性胆汁淤积性疾病，可以发病于任何年龄，发病年龄高峰在30-40岁。多数为男性患者，男女之比约为２:１。女性的诊断平均年龄约为45岁，仍在育龄期年龄（15-49岁）。
关于妊娠对PSC的潜在影响以及PSC对分娩结局的潜在影响的研究有限。与PBC相比，大多数PSC患者（60-80%）伴有有炎症性肠病（IBD）。IBD可能与不良妊娠结局独立相关。因此，IBD的存在可能会影响PSC患者妊娠结局的研究。
一项德国队列研究显示（对17例PSC患者的25次妊娠进行了详细调查），与健康对照组相比，PSC患者的生育能力没有降低。在大多数患者中，没有关于妊娠期间PSC病程改变的报告。在怀孕期间有20%孕妇和分娩后33%的产妇报告有血清肝功能生化指标升高。7例PSC患者在妊娠期间出现瘙痒，部分在妊娠晚期加重。胎儿死亡率为16%，与疾病严重程度无明显关系。所有患者均伴有IBD。在21个活产婴儿中，没有记录到胎儿不良结局。
瑞典的一项全国范围研究对229名PSC患者的妊娠情况进行了分析，结果显示死产、新生儿死亡和先天性畸形事件均未增加。产妇PSC与早产风险（有16%的患者发生早产）和剖宫产增加有关（有30%的患者发生剖宫产）。早产率增加的部分原因可能是由于患者严重瘙痒而选择提前引产。
3. 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）
ICP是最常见的与妊娠相关的肝脏疾病，通常发生在妊娠中期到晚期。ICP的诊断基于：妊娠期瘙痒；血清ALT和空腹胆汁酸水平升高；除外其他原因所致的肝功能异常或瘙痒，且产后血清肝功能指标完全恢复正常，则可证实为ICP。
虽然瘙痒症状可能极大地降低患者的生活质量，但母亲的预后通常是良好的。相比之下，ICP会增加胎儿的不良结局风险。自发性早产（大多数研究报告的比例为30%-40%）、胎儿窘迫（16-58%的病例有羊水胎粪污染）、甚至死产（死产率达3.5%）都与该病有关。胎儿并发症的风险似乎与母亲血清胆汁酸水平相关。
考虑到血清胆汁酸不仅是ICP患者妊娠结局的生物标志物，而且还可能引发胎儿不良事件，因此，对于潜在的胆汁淤积性肝病患者，可在妊娠期间采用降低血清内源性胆汁酸的治疗策略。
问题二：妊娠期间使用熊去氧胆酸安全吗？
UDCA仍未被监管部门批准为妊娠期间的安全药物。不过，目前尚未见UDCA对人类致畸作用的报道。
如前所述，关于PBC和PSC患者妊娠的文献很少，关于妊娠期使用UDCA治疗的数据更少，尤其是在妊娠早期。在法国的一篇病例报道中，9例PBC患者在妊娠早期暂停了UDCA治疗。随后在妊娠中晚期开始服用UDCA，每日剂量为12-15 mg/kg。妊娠期间和分娩时均未发现特殊不良事件，没有母亲和儿童出现并发症的报告。值得注意的是，该研究对所有患者在分娩后3个月都进行了随访，并未发现异常。
在一项大型回顾性研究中，只有6例PBC患者在怀孕期间的不同时间点使用了UDCA。其中并未发现胎儿不良结局的报道。尽管如此，在妊娠期间服用UDCA的6名患者中，有5名出现了症状。
在PSC中，一项德国回顾性分析报告了8例妊娠期间连续使用UDCA，以及8例妊娠期中后期再次使用UDCA的病例（平均剂量为每日16 mg/kg）。与未接受UDCA治疗的孕妇相比，妊娠期间使用UDCA的孕妇血清肝功能生化指标更稳定。在这些患者中，母亲和胎儿均平安无事，没有观察到产后生化指标的异常。
在这些有限的报道中，所有作者都得出结论，UDCA在妊娠期间是安全的，且耐受性良好，他们主张在整个妊娠期间持续使用UDCA，以预防PBC和PSC的进展。
对12个随机对照试验的meta分析评估了UDCA在ICP中的疗效和安全性，这些研究中的受试者均在妊娠中晚期用药。结果发现，UDCA可改善母亲的瘙痒症状和肝功能指标，并降低了胎儿和新生儿并发症的发生风险。且患者耐受性良好。
作者给出的结论是，当以推荐剂量给药时，在妊娠期服用UDCA似乎是安全的，不过妊娠早期的数据十分有限。
问题三：对于患有PBC或其他胆汁淤积性肝病的孕妇，是否有其他的治疗方案？
其他药物包括法尼醇X受体（FXR）激动剂（如奥贝胆酸）、纤维蛋白酸、FGF19类似物（如NGM282）和ASBT抑制剂，这些药物已经或可能成为PBC和PSC的二线治疗选择。
FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）最近被美国FDA和欧洲EMA批准为对UDCA应答不佳（或不耐受）的PBC患者的辅助治疗手段。考虑到尚缺乏关于妊娠期使用OCA的资料，目前妊娠期应避免使用OCA。
贝特类药物，如PPAR激动剂苯扎贝特已获批用于治疗高甘油三酯血症几十年。因此，有关妊娠期间使用贝特类药物的数据虽有限但仍可获得。这些数据表明，即使在妊娠早期，使用贝特类药物也是安全的。尽管如此，作者还是建议在备孕时停止该类药物，且妊娠期服用贝特类药物的安全性仍存在疑问。
其他FXR或PPAR激动剂，以及FGF19类似物和ASBT抑制剂尚未见妊娠期用药的报道，因此不推荐使用。
妊娠期患者的瘙痒症状也是一大问题。考来烯胺是一种阴离子交换树脂，利福平是一种孕烷X受体（PXR）激动剂，这两类药物被认为是相对安全的治疗妊娠期瘙痒方法。其中，考来烯胺是治疗胆汁淤积性瘙痒的一线药物。但需要注意的是，考来烯胺可干扰维生素K等脂溶性维生素的吸收，从而增加凝血障碍的风险。
几十年来，利福平一直用于结核病的一线联合治疗。妊娠期使用利福平被认为是安全的。虽然利福平在啮齿类动物中具有潜在的致畸作用，但在妊娠期使用利福平的结核病患者中，未观察到与自然流产、先天性畸形、早产或胎儿低出生体重相关的不良事件发生率增加。
作者的结论是，对于妊娠期胆汁淤积性瘙痒，如果没有被UDCA充分控制，可以使用考来烯胺，或PXR激动剂利福平联合UDCA治疗。
问题四：在哺乳期使用熊去氧胆酸安全吗？
由于缺乏相关数据，所以并没有关于哺乳期UDCA治疗的指导性建议。
目前只有少数病例报告涉及母乳中UDCA剂量的问题。一份德国病例报告使用高压液相色谱法分析了一名患者的母乳，当时她正在接受每日750 mg剂量的UDCA治疗。研究人员并未在这位母亲的母乳中检测到UDCA。
最近的一个病例报告分析了UDCA剂量高达1500 mg/d的母乳中的胆汁酸，发现UDCA剂量的增加对母乳胆汁酸含量没有影响，且婴儿发育正常。另一项研究比较了16例ICP患者与与5例健康哺乳期母亲初乳中胆汁酸排泄量的差异。结果显示，与未治疗的女性相比，用UDCA治疗ICP患者初乳中总胆汁酸的排泄明显减少。且初乳中UDCA的积累非常有限。在母亲每日服用UDCA的总剂量约为12 μg的情况下，母乳喂养的婴儿暴露于UDCA的概率不足0.01%，且在研究过程中未发现明显副作用。
作者给出的结论是，在母乳喂养期间UDCA治疗是安全的，不会伤害婴儿。
回到开头的病例
由于本次病例讨论表明没有证据支持在妊娠期间停止UDCA治疗，所以医生建议患者在备孕期间继续服用UDCA。在治疗一年后，患者怀孕了，且在妊娠期间并未发生特殊并发症。后在孕38周时，患者顺利生下了一个体重3.6公斤的健康胎儿。
医脉通编译整理自：Elsemieke de Vries, Ulrich Beuers. Ursodeoxycholic acid in pregnancy? [J]. J Hepatol 2019 Dec;71(6):1237-1245.
